Klinično preskušanje faze 2 zdravila Retatrutide, trojnega agonista hormonskih receptorjev, za zdravljenje debelosti

Ozadje in zasnova študije

Retatrutid (LY3437943) je novo zdravilo z enim peptidom, ki aktiviratrije receptorji hkrati: GIP, GLP-1 in glukagon. Za oceno njegove učinkovitosti in varnosti pri posameznikih z debelostjo, vendar brez sladkorne bolezni, je bila izvedena randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 2. faze (NCT04881760). Skupaj338 udeležencevz indeksom telesne mase ≥30 ali ≥27 z vsaj eno s telesno maso povezano komorbidnostjo so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala placebo ali retatrutid (1 mg, 4 mg z dvema shemama titracije, 8 mg z dvema shemama titracije ali 12 mg), ki so ga enkrat tedensko dajali s subkutano injekcijo 48 tednov.primarni opazovani dogodekje bila odstotna sprememba telesne teže po 24 tednih, s sekundarnimi končnimi točkami, ki so vključevale spremembo teže po 48 tednih in kategorične pragove izgube teže (≥5 %, ≥10 %, ≥15 %).

Ključni rezultati

• 24 tednovPovprečna odstotna sprememba telesne teže glede na izhodišče, izračunana po metodi najmanjših kvadratov, je bila

  • Placebo: −1,6 %

  • 1 mg: −7,2 %

  • 4 mg (kombinirano): −12,9 %

  • 8 mg (kombinirano): −17,3 %

  • 12 mg: −17,5 %

• 48 tednovOdstotna sprememba telesne teže je bila

  • Placebo: −2,1 %

  • 1 mg: −8,7 %

  • 4 mg (kombinirano): −17,1 %

  • 8 mg (kombinirano): −22,8 %

  • 12 mg: −24,2 %

Po 48 tednih so bili deleži udeležencev, ki so dosegli klinično pomembne pragove izgube teže, presenetljivi:

• ≥5 % izguba teže: 27 % pri placebu v primerjavi z 92–100 % v aktivnih skupinah

• ≥10 %: 9 % s placebom v primerjavi s 73–93 % v aktivnih skupinah

• ≥15 %: 2 % s placebom v primerjavi s 55–83 % v aktivnih skupinah

V skupini z 12 mg, do26 % udeležencev je izgubilo ≥30 % svoje izhodiščne teže, kar je obseg izgube teže primerljiv z bariatrično operacijo.

Varnost
Najpogostejši neželeni učinki so bili prebavila (slabost, bruhanje, driska), običajno blagi do zmerni in odvisni od odmerka. Nižji začetni odmerki (titracija 2 mg) so zmanjšali te učinke. Opazili so z odmerkom povezano povečanje srčnega utripa, ki je doseglo vrhunec v 24. tednu, nato pa se je zmanjševalo. Stopnje prekinitve zdravljenja so se v aktivnih skupinah gibale od 6 do 16 %, kar je nekoliko več kot pri placebu.

Zaključki
Pri odraslih z debelostjo brez sladkorne bolezni je tedenski subkutani retatrutid, ki ga dajemo 48 tednov, povzročilznatno, od odmerka odvisno zmanjšanje telesne teže(do ~24 % povprečne izgube pri najvišjem odmerku), skupaj z izboljšanjem kardiometabolnih markerjev. Neželeni učinki v prebavilih so bili pogosti, vendar obvladljivi s titracijo. Te ugotovitve 2. faze kažejo, da bi retatrutid lahko predstavljal novo terapevtsko merilo za debelost, dokler ni potrjeno v večjih, dolgoročnih preskušanjih 3. faze.